Игра основана одновременно и на всей кинотрилогии, и на оригинальных комиксах.
Вместе соберутся все враги Человека-паука – Док Ок, зеленый Гоблин, Веном, песочный Сендмен, а также союзники – Блейд и Железный кулак.
Особенность Spider-Man: Friend or Foe в том, что к основному игроку в любой момент сможет присоединиться второй. Кроме того, сюжет построен так, что по мере его развития паучьи враги будут переходить на сторону добра.
Еще одно новшество – возможность возвращения в пройденные локации.
Технологическое изящество Spider-Man: Friend or Foe обеспечит то, что для разных платформ (консолей, PC) игру создают разные компании.
В процессе игры Человек-паук побывает не только в родном Нью-Йорке, но и в Токио, Египте и Непале.