Музей построен на месте, где стоял дом семьи Блэкеншипов, – мальчик из этой семьи по имени Том послужил прототипом для персонажа Твена.
Подлинный дом Блэкеншипов, снесенный в 1911 году, стоял позади дома Клеменсов, родителей будущего писателя. Земля, на которой располагался дом, была подарена Музею детства Твена. Постройка была реконструирована из остатков старых каменных и деревянных зданий, сохранившихся в Ханнибале с XIX века.
Внутренняя обстановка дома была воссоздана историками по известным образцам небогатых жилищ времен юности Марка Твена.
Роман о Гекльберри Финне был издан в 1884-1885 годах.